PDE4B-Hemmung: neue Chance für PPF-Therapie
Phosphodiesterasen (PDE) regulieren intrazelluläre Signalwege, indem sie den Abbau zyklischer Nukleotide wie zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) vermitteln. PDE4 ist spezifisch für cAMP und kommt in vier Subtypen (A-D) vor, die in die Regulation inflammatorischer Prozesse involviert sind. Für die Therapie der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) und der progressiven Lungenfibrose (PPF) scheint es sinnvoll, spezifisch den PDE4B-Subtyp zu hemmen.
Rebecca Keith von der Klinik National Jewish Health in Denver und Anoop M. Nambiar von der Universitätsklinik von Texas in San Antonio stellten in einer Übersichtsarbeit das Potenzial der PDE4B-Inhibition zur Behandlung der PPF dar.
Der PDE4B-Subtyp ist im Körper verbreitet zu finden, auch in Immunzellen und in Lungengewebe. Im Bereich der Lungenfibrose entstand das Interesse an Substanzen, die präferenziell diesen Subtyp hemmen, weil präklinische Daten sowohl auf einen antiinflammatorischen als auch einen antifibrotischen Effekt von PDE4B-Inhibitoren hinwiesen. Außerdem schienen diese Wirkstoffe weniger gastrointestinale Nebenwirkungen, vor allem Erbrechen, hervorzurufen als Pan-PDE4-Inhibitoren.
Nerandomilast ist ein oraler präferentieller PDE4B-Inhibitor, für den im Tiermodell der Lungenfibrose sowohl antiinflammatorische als auch antifibrotische Effekte gezeigt werden konnten. In Material von Patient*innen mit IPF hemmte Nerandomilast die Proliferation von primären Lungenfibroblasten, ihre Transformation in Myofibroblasten unter Stimulation mit TGF-β1 und die Expression von Genen, die für extrazelluläre Matrixproteine kodieren.
Frühe klinische Ergebnisse von Nerandomilast
In Phase-I-Studien konnte gezeigt werden, dass die Exposition mit Nerandomilast dosisproportional ansteigt. Eine 12-wöchige placebokontrollierte Phase-II-Studie untersuchte Wirksamkeit und Sicherheit von Nerandomilast in einer Dosis von 18 mg 2-mal täglich bei Patient*innen mit IPF. Der PDE4B-Hemmer stabilisierte in dieser Studie die Lungenfunktion bei Patient*innen mit wie auch ohne eine Hintergrundtherapie (Nintedanib oder Pirfenidon).
Eine Post-hoc-Analyse zeigte additive Effekte der Kombination von Nerandomilast und Nintedanib. Die adjustierte mittlere Veränderung der forcierten Vitalkapazität (FVC) in Woche 12 betrug mit Nerandomilast bei Patient*innen ohne Hintergrundtherapie 6,1 ml, bei denjenigen mit Nintedanib-Therapie 23,4 ml.
Die häufigste Nebenwirkung der Studienmedikation war Diarrhö. Von denjenigen mit antifibrotischer Hintergrundtherapie entwickelten im Nerandomilast-Arm 31%, im Placeboarm 16% diese gastrointestinale Nebenwirkung. Patient*innen ohne Hintergrundtherapie wiesen mit Nerandomilast zu 17%, mit Placebo zu 8% Diarrhö auf.
Zwei Phase-III-Studien zu Nerandomilast bei interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD) laufen. FIBRONEER-IPF prüft bei 1.177 Patient*innen mit IPF Nerandomilast in einer Dosis von 9 und 18 mg 2-mal täglich im Vergleich zu Placebo. Primärer Endpunkt der Studie ist die Veränderung der forcierten Vitalkapazität (FVC) in ml vom Ausgangswert bis Woche 52. Die analog konzipierte Phase-III-Studie FIBRONEER-ILD schloss 1.178 Patient*innen mit PPF ein.
Fazit:
Die Inhibition von PDE4B bietet mit einer Kombination von antiinflammatorischen und antifibrotischen Effekten eine interessante Option zur Therapie von Patient*innen mit IPF oder PPF. Präklinische und frühe klinische Studiendaten bestätigen das Potenzial von Nerandomilast für eine Verlangsamung des Progresses der Erkrankungen bei gleichzeitig günstiger Tolerabilität im Vergleich zu bisherigen Optionen. Die primären Ergebnisse der beiden Phase-III-Studien wurden inzwischen publiziert.
Quelle:
Autor Studienreferat: Friederike Klein, München