Systemische Sklerose

Steckbrief

Die systemische Sklerose (SSc) ist eine seltene, chronisch-entzündliche Systemerkrankung, die durch Inflammation, Vaskulopathie im Sinne einer Hyperreagibilität und zunehmender Gefäßobliteration sowie Fibrose der Haut und der inneren Organe gekennzeichnet ist. Es handelt sich um eine den Kollagenosen zugeordnete Autoimmunerkrankung bislang unvollständig verstandener Pathogenese mit Nachweis von Antikörpern gegen Zellkernbestandteile (ANA [antinukleäre Antikörper]) und von SSc-spezifischen Antikörpern. Der Krankheitsverlauf ist sehr heterogen, die Erkrankung ist mit einer hohen Morbidität und Mortalität assoziiert.

Aktuelles

• CAR-T-Zell-Therapie könnte zukünftig bei schweren, therapierefraktären Verläufen eine neue Therapieoption bei der Systemischen Sklerose darstellen.

Synonyme

progressive systemische Sklerose; systemische Sklerodermie; Sklerodermie; Systemic Sclerosis (engl.); Scleroderma (engl.)

Keywords

Lungenfibrose; pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH); Raynaud-Syndrom; digitale Ulzera; ICD10:M34

Definition

• seltene, chronisch-entzündliche, systemische Autoimmunerkrankung
• Kollagenose
• gekennzeichnet durch Inflammation, Vaskulopathie sowie Fibrose der Haut und der inneren Organe
• Nachweis von Antikörpern (AK) gegen Zellkernbestandteile (ANA) und von SSc- spezifischen Antikörpern

Epidemiologie

Häufigkeit

• seltene Erkrankung
• Prävalenz: ca. 300 Erkrankte pro 1 Mio. Erwachsene
• Inzidenz: ca. 50 Neuerkrankungen pro 1 Mio. Erwachsene

Altersgipfel

• Erstmanifestation zwischen 34 und 60 Lebensjahren
• mittleres Erkrankungsalter: ca. 46 Jahre

Geschlechtsverteilung

• Frauen sind häufiger betroffen als Männer (Verhältnis 4:1 bis 10:1).
• Männer haben ein höheres Risiko für eine diffus-kutane Verlaufsform.

Prädisponierende Faktoren

• ethnische Einflüsse: 2,5-fach höhere Inzidenz sowie erhöhte Morbidität und Mortalität bei Patienten mit afroamerikanischer Abstammung

Ätiologie und Pathogenese

Ätiologie

• Belastung mit Umweltreizen (Lösungsmittel, Feinstaub, Mineralöle, Dieselabgase, Silikone) sind mit dem Auftreten einer SSc assoziiert.
• Genetische Assoziationen mit HLA-Antigenen sowie das Immunsystem betreffende genetische Polymorphismen sind bekannt.
• Es besteht eine Dysbalance funktioneller AK z.B. gegen vaskuläre Angiotensin- und Endothelinrezeptoren sowie gegen Wachstumsfaktoren und ihre Rezeptoren.

Pathogenese

• komplex und bislang nur teilweise verstanden
• Beteiligung des angeborenen (Schlüsselfunktion von Monozyten) sowie des adaptiven (T- und B-Zellen, Autoantikörperproduktion) Immunsystems
• Inflammation, Vaskulopathie und Fibrose, vermutlich Antikörper-getriggert

Klassifikation und Risikostratifizierung

• Die EULAR/ACR-Klassifikation der systemischen Sklerose ist in Tab. 89.1 wiedergegeben.

• Verlaufsformen:
  • limitiert-kutan (lcSSc)
    • ca. 50%
    • Hautsklerose auf das Gesicht und die Extremitäten distal der Ellenbogen und Knie beschränkt
  • diffus-kutan (dcSSc)
    • ca. 32%
    • Hautsklerose zumindest einmalig auch proximal der Ellenbogen- oder Kniegelenke mit Befall von Oberarmen, Thorax, Abdomen oder Oberschenkel
    • prognostisch ungünstig
  • systemische Sklerose sine scleroderma
    • selten, <5%

Symptomatik

• Raynaud-Syndrom
  • häufig Erstsymptom
  • ca. 90–95% der Patienten
  • durch Kälteexposition und/oder emotionalen Stress ausgelöste, anfallsartige arterielle Durchblutungsstörung der Finger und teils der Füße
  • Tricolorephänomen (initial Weiß-, anschließend Blau-, zuletzt Rotverfärbung der Finger), häufig unvollständig
  • DD primäres und sekundäres Raynaud-Syndrom
• Hautsklerose
  • beginnend an den Fingern, Ausbreitung nach proximal
• Juckreiz
• gastrointestinale Beschwerden
  • ca. 70% der Patienten
  • Refluxsymptomatik
  • Dysphagie
  • Obstipation/Diarrhö
  • Stuhlinkontinenz
  • Small Intestine Bacterial Overgrowth (SIBO) (bakterielle Überwucherung des Dünndarms)
  • gastral-antrale vaskuläre Ektasie (GAVE-Syndrom)
• Dyspnoe, Husten
• Schwindel, Palpitationen
• Arthritis, Arthralgien, Morgensteifigkeit
• Myalgien, Kontrakturen, Sehnenverkürzungen
• Polyneuropathie
• Gewichtsverlust
• Fatigue
• sexuelle Dysfunktion
• Störungen des Geschmacks und des Riechens
• Harninkontinenz
• Komplikationen:
  • digitale Ulzera
    • frühes Symptom
    • Assoziation mit Teleangiektasien und pulmonal-arterieller Hypertonie (PAH)
  • PAH
    • bei ca. 10–20% der Patienten
    • kann zu jedem Zeitpunkt der Erkrankung auftreten
    • besonders bei Patienten mit spätem Erkrankungsbeginn häufig
  • renale Krise
    • maligne Hypertonie, akutes Nierenversagen und/oder thrombotische Mikroangiopathie mit Hämolyse
    • ohne Einsatz von Prednisolon >10 mg/Tag selten (<2%)
    • Auftreten i.d.R. in den ersten 5 Krankheitsjahren
    • dauerhafte Dialysepflichtigkeit in ca. 20%
  • Lungenfibrose
    • bei ca. 60% der SSc-Patienten, bei ca. 30% progredient
  • kardiale Manifestation
    • Myokarditis, Myokardfibrose, systolische und/oder diastolische Funktionsstörungen, Störungen der Reizweiterleitungen mit Herzrhythmusstörungen, Perikarderguss

Diagnostik

Diagnostisches Vorgehen

• Initial: Spirometrie, HR-CT-Thorax, EKG, Echokardiografie, Kapillarmikroskopie; ergänzend symptom-/befundabhängig: Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage (BAL), 6-Minuten-Gehtest, Rechtsherzkatheter, Ösophago-Gastro-Duodenoskopie (ÖGD), Ösophagusmanometrie.
• Bei Verdacht auf ein sekundäres Raynaud-Syndrom sollten ANA und Antikörper gegen extrahierbare nukleäre Antigene (ENA) oder besser SSc-spezifische Antikörper bestimmt werden (da z.B. Patienten mit RNA-Polymerase-III-Antikörpern ANA- und ENA-negativ sind).
• Patienten mit Raynaud-Syndrom und SSc-spezifischen Antikörpern erkranken zu etwa einem Drittel im Verlauf der nächsten 10 Jahre an einer SSc.
• Bei RNA-Polymerase-III-Antikörpern sollte ein paraneoplastisches Geschehen ausgeschlossen werden.

Anamnese

• Besteht ein Raynaud-Syndrom, wenn ja, seit wann?
• Besteht eine Verdickung der Haut und/oder ein Spannungsgefühl der Finger?
• Sind bereits offene Stellen an den Fingern aufgetreten?
• Bestehen Symptome wie Luftnot, Husten, Herzstolpern, Schwindel, Schluckstörungen, Refluxsymptomatik, Völlegefühl, Inkontinenz, Gelenk- oder Muskelschmerzen, Taubheitsgefühle?

Körperliche Untersuchung

• internistischer Status
• Modified Rodnan Skin Score (mRSS):
  • erfasst die Hautdicke an 17 Körperregionen
  • je Region wird eine Hautfalte gebildet, um den Schweregrad der Hautsklerose einzuschätzen (0 –normale Hautdicke, 1 – fragliche Hautverdickung, 2 – sichere Hautverdickung, Hautfalte lässt sich noch abheben, 3 – keine Hautfaltenbildung möglich)
  • Score ergibt sich aus der Summe der 17 Regionen
• typische Untersuchungsbefunde:
  • Puffy Fingers, Sklerödem, Sklerodaktylie
  • Hautsklerose
  • Mikrostomie mit perioraler Fältelung (früher „Tabaksbeutelmund“)
  • Teleangiektasien (mit erhöhtem Risiko für digitale Ulzera oder PAH-assoziiert)
  • digitale Ulzera
  • Pitting Scars (grübchenförmige Narben der Fingerkuppen)
  • Akroosteolysen (Auflösen der peripheren Knochen mit Verkürzung der Fingerendglieder)
  • Calcinosis cutis
  • Poikilodermie, Hyper-/Hypopigmentierung, Pfeffer-Salz-Muster (Kombination aus Hyper- und Hypopigmentierung)
  • Skleroglosson (verkürztes und verdicktes Zungenbändchen)
  • Kontrakturen, Gebetszeichen (Kontrakturen der Finger)
  • Sehnenreiben
  • Sklerophonie (trockenes endinspiratorisches Knistern bei Lungenfibrose)

Labor

• großes Blutbild, CRP, BSG, Leber- und Nierenwerte, Harnsäure, CK, NT-proBNP, Troponin, β2-Mikroglobulin, löslicher IL-2-Rezeptor, Urinstatus, Proteinuriediagnostik

Autoantikörperdiagnostik

• Eine Übersicht über die Autoantikörperdiagnostik zeigt Tab. 89.2.
• ANA in 95% der Fälle positiv
• ENA sind mit klinischem Phänotyp assoziiert und haben prognostische Bedeutung, SSc-Blot ist aussagekräftiger, da seltenere AK miterfasst werden.
• Rheumafaktor, CCP-Antikörper, ggf. ANCA
• Funktionelle Antikörper gegen Endothelin- und Angiotensin- Rezeptoren sind mit vaskulären und fibrotischen Komplikationen und einer erhöhten Mortalität assoziiert.

Bildgebende Diagnostik

• Echokardiografie: Erfassung von Zeichen einer Kardiomyopathie, einer diastolischen Dysfunktion sowie von Zeichen einer PAH (Trikuspidalinsuffizienz, sPAP ≥35mmHg, TAPSE ≤20mm, vergrößerter rechter Vorhof)
• Röntgen-Thorax: bei lcSSc/Zentromer-Antikörpern und normaler Lungenfunktion ausreichend
• HR-CT-Thorax: Erfassung einer Lungenfibrose und ggf. Verlauf
• ggf. Kardio-MRT: Erfassung kardialer Manifestation
• ggf. Röntgen der Hände und Vorfüße: bei V.a. Overlap mit rheumatoider Arthritis

Instrumentelle Diagnostik

• Spirometrie inklusive Diffusionskapazität: Abnahme der Diffusionskapazität ≤80% als Ausdruck einer beginnenden Fibrose oder PAH, im Verlauf Abnahme der forcierten Vitalkapazität bei Lungenfibrose, Reduktion von FVC ≥10% und von DLCO ≥15% im Vergleich zu Vorwerten zeigt Progress an
• 12-Kanal-EKG/Langzeit-EKG: Erfassung von Herzrhythmusstörungen, VES-Last ausschlaggebend für Prognose
• Rechtsherzkatheter: zur Diagnostik bei V.a. PAH
• Bronchoskopie mit BAL: Nachweis von Alveolitis, Infektion, Tumor
• 6-Minuten-Gehtest: Erfassung der Belastbarkeit, deutliche Einschränkung bei ≤400m
• Ösophago-Gastro-Duodenoskopie (ÖGD): Nachweis von Refluxösophagitis, Teleangiektasien, GAVE-Syndrom
• Ösophagusmanometrie: Nachweis einer Ösophagusmotilitätsstörung
• H2-Atemtest: Nachweis einer bakteriellen Überwucherung des Dünndarms
• Kapillarmikroskopie: Megakapillaren, Blutungen und avaskuläre Felder sind diagnostisch wegweisend.

Differenzialdiagnosen

Therapie

Therapeutisches Vorgehen

• Die Behandlung der Patienten in spezialisierten Zentren des Deutschen Netzwerkes für systemische Sklerodermie (DNSS) wird empfohlen.
• Die Therapie richtet sich nach der Krankheitsaktivität, -schwere und den Komorbiditäten (Abb. 89.1).
• Entzündliche Manifestationen an Haut, Organen, Gelenken oder Muskeln sollen immunsuppressiv behandelt werden (Abb. 89.1).
• Tägliche Prednisolondosen ≥10 mg/Tag sollen vermieden werden, sie erhöhen das Risiko für eine renale Krise.
• autologe Stammzelltransplantation:
  • verbessert das Gesamtüberleben nach 5 Jahren im Vergleich zu Cyclophosphamid über 12 Monate
  • transplantationsbedingte Mortalität 6–10%
  • deutliche Verbesserung der Hautfibrose und Stabilisierung Lungenfibrose
  • sollte bei ungünstiger Prognose, jedoch nicht zu weit fortgeschrittener Erkrankung erwogen werden
  • sollte in Zentren mit Erfahrung durchgeführt werden
• Bei schwerem Raynaud-Syndrom und digitalen Ulzera sollte eine vasoaktive Therapie mit Dihydropyridin-Calciumantagonisten, Endothelinrezeptor-Antagonisten, Iloprost i.v. und ggf. mit Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (off-label) durchgeführt werden.
• Bei PAH ist eine Kombinationstherapie aus Endothelinrezeptor-Antagonisten und Phosphodiesterase-5-Inhibitoren besser als die jeweilige Monotherapie.
• Eine antifibrotische Therapie mit Nintedanib ist bei Lungenfibrose angezeigt.

Nachsorge

• Ein kontinuierliches Screening auf Organschäden sollte insbesondere in den ersten 5 Jahren nach Beginn des Raynaud-Syndroms durchgeführt werden, in Abhängigkeit vom Krankheitsverlauf mindestens einmal jährlich, ggf. alle 3–6 Monate:
  • mRSS
  • Untersuchung auf digitale Ulzera
  • Spirometrie inkl. Diffusionskapazität, bei Auffälligkeiten HR-CT des Thorax
  • Labor inkl. NT-proBNP, Troponin, CK
  • 6-min-Gehtest/Belastbarkeit nach NYHA-Klassifikation

Verlauf und Prognose

• heterogene Erkrankung
• 75% aller Organmanifestationen treten in den ersten 5 Jahren nach Beginn der Raynaud-Symptomatik auf
• höchste krankheitsbezogene Mortalität unter den rheumatischen Erkrankungen, Gesamtmortalität im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung 3- bis 4-fach höher
• Haupttodesursachen: Lungenfibrose, PAH, kardiale Manifestation
• Risiko für Lungenkarzinomen 2- bis 4-fach erhöht